Активация нейтрофилов может вызвать нагрузку тау, способствуя когнитивному прогрессированию хронических нарушений сна у пожилых людей, не страдающих деменцией.

Jun 24, 2023

BMC Medicine, том 21, Номер статьи: 205 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Исследовать сложную связь между хроническими нарушениями сна (ХСН) и когнитивным прогрессом.

База данных Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) была использована для распределения 784 пожилых людей, не страдающих деменцией, на две группы: группу нормального сна (528 участников) и группу CSD (256 участников) с помощью подпункта нейропсихиатрического опросника (NPI) - сон. Были измерены транскриптомика крови, нейтрофилы крови, биомаркеры спинномозговой жидкости (СМЖ) болезни Альцгеймера (БА) и воспалительные факторы, связанные с нейтрофилами. Мы также исследовали анализ обогащения набора генов (GSEA), модель пропорциональных рисков Кокса для факторов риска, а также эффекты посредничества и взаимодействия между индикаторами. Когнитивное прогрессирование определяется как прогрессирование от когнитивно нормального состояния до легких когнитивных нарушений (MCI)/деменции или от MCI до деменции.

CSD может существенно повлиять на когнитивные функции. Активированные нейтрофильные пути когнитивного прогрессирования при CSD были идентифицированы с помощью транскриптомики GSEA, что отражалось повышением уровня нейтрофилов в крови и его корреляцией с когнитивным прогрессированием при CSD. Высокая нагрузка тау опосредовала влияние нейтрофилов на когнитивные функции и усугубляла связанный с CSD риск атрофии левого гиппокампа. Повышенные воспалительные факторы, связанные с нейтрофилами, наблюдались при когнитивном прогрессировании CSD и были связаны с нагрузкой тау в мозге.

Активированный путь нейтрофилов, запускающий тау-патологию, может лежать в основе механизма когнитивного прогрессирования при CSD.

Отчеты экспертной оценки

Более 47 миллионов человек во всем мире страдают деменцией, и, по оценкам, это число удваивается каждые 20 лет с увеличением продолжительности жизни [1, 2]. На болезнь Альцгеймера (БА) приходится от 60 до 70% всех случаев деменции [3], а основным патологическим механизмом считается накопление в головном мозге токсических форм β-амилоида (Аβ) и тау-нейрофибриллярных клубков. По данным эпидемиологических исследований, трудности со сном значительно чаще встречаются среди пожилых людей, их распространенность составляет от 36 до 69% [4]. При отсутствии лечения трудности со сном связаны с серьезными неблагоприятными последствиями, начиная от плохого психического здоровья и заканчивая сердечно-сосудистыми заболеваниями [5]. Согласно подпункту «Сон» Нейропсихиатрического опросника (NPI), хроническое нарушение сна (ХСН) состоит из 8 аспектов, включая трудности с засыпанием, поверхностный сон, ранние пробуждения, прерывистый сон, аномальное поведение в ночное время, чрезмерную дневную сонливость, вставание ночью, и другое ночное ненормальное поведение. Существует двунаправленная связь между сном и нейродегенеративными расстройствами, такими как БА, вызванными патологиями Aβ и тау [6]. Было обнаружено, что длительные периоды бодрствования или депривации сна регулируют внеклеточное высвобождение как Aβ [7, 8], так и тау [9, 10]. Помимо патологии Aβ, еще одним биологически потенциальным механизмом, связывающим риск CSD и деменции, является активация воспалительной реакции, которая считается ранним событием, связанным с началом и клиническим течением AD [11]. Механизм, с помощью которого воспаление, связанное с патологией AD, регулирует значимость CSD для когнитивной функции, остается неясным. Лучшее понимание механизма влияния CSD на когнитивное прогрессирование может помочь определить потенциальные цели для профилактики деменции.

Предыдущие исследования показали, что нарушение сна может влиять на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) и симпатическую нервную систему (СНС), которые вместе изменяют профиль экспрессии провоспалительных генов [12] и вызывают увеличение уровня интерлейкина 6 (ИЛ-6). 6), С-реактивный белок (CRP) [13], фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин 1β (IL-1β) [14] и молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) [15] . Все больше данных демонстрирует, что нарушение сна связано с системным воспалением и что нейтрофилы, как маркер продолжающегося неспецифического воспаления и клетки врожденного иммунитета первой линии, могут индуцировать неконтролируемое высвобождение токсичных веществ, включая воспалительные цитокины и материалы, повреждающие ткани. 16]. Неоднократно было показано, что соотношение нейтрофилов и лимфоцитов связано с обструктивным апноэ во сне [16,17,18]. Активация нейтрофилов вызывает высвобождение нейтрофильных внеклеточных ловушек (НЭТ), что приводит к сосудистой дестабилизации [19], разрушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [20] и уязвимости головного мозга к повреждениям [21]. Между тем, воспалительные цитокины также способствуют проницаемости сосудов, адгезии и миграции нейтрофилов [22]. Эти данные свидетельствуют о важности нейтрофилов при CSD, и мы сосредоточим внимание на влиянии нейтрофилов на связь CSD и когнитивных функций. В настоящем исследовании лонгитюдный анализ показал связь CSD с когнитивным прогрессированием, а анализ обогащения транскриптомики выявил активированные нейтрофильные пути у когнитивно прогрессирующих субъектов с CSD, что было подтверждено анализами нейтрофилов крови. Корреляция между нейтрофильным путем и нагрузкой тау в мозге может раскрыть механизм, с помощью которого активация нейтрофилов запускает патологию тау, приводящую к нарушению когнитивных функций при CSD.